През 1792 г. напуска Котел. Служи в енорията в Карнобат. Отива в с. Арбанаси в манастир през 1794, а на 17 септември същата година е ръкоположен за епископ във Враца под името Софроний. Там развива обществена дейност и по някои сведения става инициатор за изпращане на политическа делегация в Москва от името на врачанските граждани. Поддържа връзки с гръцките фанариотски среди. Посещава и манастира „Седемте престола" в Стара планина, който е във Врачанска епархия. Все по-трудни стават епископските му задължения. След случилите се размирици във Враца (с участието на войските на видинския паша Осман Пазвантоглу — 1797) напуска града и се скита из Северозападна България. За три години се задържа във Видин — този период е важен за изясняване на целите му като писател.
През 1803 г. заминава за Букурещ отново по народополезни дела. Там служи като висше духовно лице. От епископската длъжност е освободен по негово настояване, но продължава да се подписва като Софроний Врачански.
От 1806 г. до 1812 г. е един от най-видните представители на българския народ в отношенията с руското командване след Руско-турската война. През последните си години се оттегля в манастир край Букурещ. Неизвестна е датата на смъртта му (датира се по последния подписан документ от 2 август 1813 г.). Същата година Димитър Попски пише за него ода.
Най-добрите свои творби Софроний Врачански пише в букурещкия си период. „Кириакодромион, сиреч Неделник" е сборник от поучения и слова за всички неделни и празнични дни в годината, написани въз основа на славянски и гръцки източници — единственото отпечатано съчинение на Софроний Врачански. Сборникът има историческо значение — поставя началото на новобългарската печатна книга — и налага говоримата реч като език на книжнината. Тя е широко популярна сред народа под името „Софроние". Пише и друг сборник — „Неделное евангелское толкование" (1805, Археологически музей, Шумен). „Житие и страдания грешнаго Софрония" и „Възвание към българския народ" превръщат Софроний в най-видния представител на българската литература от началото на XIX век.
Канонизиран за светец на 31 декември 1964 г. от Българската православна църква.